Biyolojik Etki Prensibi

Enflamasyon; mikroorganizmaların veya toksinlerin hücrelere zarar vermesinin önlenmesi ya da hasar sonucu oluşan nekrotik ve ölü dokuların uzaklaştırılmasına yönelik, organizmanın devamlılığı için geliştirilmiş koruyucu bir yanıttır. Enflamasyon kan damarları ve lökositlerin önemli rol oynadığı karmaşık bir olaydır. Enflamasyonun vasküler ve hücresel reaksiyonları, çeşitli hücreler tarafından üretilen veya bazı plazma proteinlerinden kaynaklanan mediatörler tarafından başlatılmaktadır. Mikroorganizmalar, toksinler, nekrotik hücreler, mekanik ve kimyasal ajanlar ve hatta hipoksik durum bile inflamatuar mediatörlerin salınıp enflamasyonun başlamasına sebep olabilir. Normal şartlar altında yanıtın sıkı kontrol edilmesi daha fazla hasar oluşmasını önler ve hasarlı dokular temizlenirken, hastalık durumlarında oluşan patolojik enflamasyon ise ekstrasellüler matriks harabiye ne ve organ disfonksiyonuna neden olmaktadır. Enflamasyon; uyaranın özelliğine, ilk uyaranı elimine etme konusunda oluşturulan yanıtın yeterliliğine ve oluşan doku hasarına bağlı olarak akut ve kronik olabilir. Akut enflamasyon hızlı başlar, süresi kısadır (birkaç saat-birkaç gün), önemli özelliği ödem ve lökositlerden zengin doku infiltrasyonudur. Akut enflamasyonda ilgili ajan uzaklaştırılınca oly sona ererken yanıtın yeterli olmadığı duurmlarda kronik faza ilerleyebilir. Kronik enflamasyon akut enflamasyonu takip edebilir ya da sinsice başlayabilir. Süresi daha uzundur, dokularda lenfosit ve makrofaj hakimiyeti, vasküler proliferasyon, fibrozis ve doku yıkımı ile karakterizedir. Enflamatuar yanıt; ilgili ajan ortamdan uzaklaştırıldığında sonlanır ama bu süreç onarımla iç içedir. Bu olay devam ederken onarım süreci de başlar fakat etken tamamen uzaklaştırıldıktan sonra parenkimal ve bağ dokusu elemanlarının rejenerasyonu ile tamamlanır. Bazı durumlarda enflamasyon zarar verebilir, vücuda zararlı etkenleri uzaklaştırmaya yönelik olarak geliştirilen ekanizma normal dokuları da zedeleybilir. Enflamasyonun kişinin kendi dokularına karşı geliştiği veya yeterince kontrol edilemediği durumlarda da bazı hastalıklar ortaya çıkabilmektedir.

Sitokinlerin Sınıflandırılmaları

Sitokinler fonksiyonlarına veya kaynağına göre farklı kategoriler halinde sınıflandırılabilir ancak çok farklı hücreler tarafından üretilebilmeleri ve birçok farklı hücreyi etkileyebilmeleri nedeniyle sınıflandırma girişimlerinde sınırlamalar yaşanacağı akılda tutulmalıdır. 1. Temel Pro-inflamatuar Sitokinler Bunlar, İnterferonlar, Tümör nekrozis faktör (TNF), interlökin-1 (IL-1) ve IL-6’ dan oluşur. Çoğu hastalık patogenezinde en önemli pro-inflamatuar sitokinlerden biri olan IL-1’in birçok biyolojik aktivitesi bulunmaktadır ve inflamasyonda sentezlenen birçok geni regüle eder. IL-1, aktive edilmiş mononükleer fagositlerden, dokuda bulunan monosit, makrofaj, lenfosit, nötrofil ve fibroblastlar tarafından sentezlenir. Bununla beraber, keratonositler, endotelyal hücreler de dâhil olmak üzere uygun şekilde uyarıldıklarında birçok farklı hücreden de sentezlenebileceği bilinmektedir. 2. Temel Antiinflamatuar Sitokinler a) İnterlökin – 4 (IL-4) b) İnterlökin – 10 (IL-10) c) İnterlökin – 11 (IL-11) d) İnterlökin – 13 (IL-13) e) Transforming Growth Factor – Beta (TGF-β)

İnterlökin-1 (IL-1) Ve Interlökin-1 Reseptör Antagonisti (IL-1Ra)’ in Rolü

IL-1 sitokin ailesinin pro-inflamatuar ve anti -i nflamatuar akviteye sahip 11 üyesi vardır. Bu aileden en kapsamlı şekilde incelenen sitokinler; iki pro-inflamatuar agonistten (IL-1α ve IL-1β), iki reseptör IL-1R1 ve IL-1R2, bir yardımcı protein IL-1RAcP ve doğal olarak oluşan bir antagonist yani IL-1 reseptörü antagonis (IL-1RA) dir. IL-1α ve IL-1β insanlarda sırasıyla %26 ve %45 amino asit ve nükleotit homolojisi gösterir. IL-1 α ve β benzer biyolojik etkilere sahiptir. İnterlökin – 1β, birçok enflamatuar sürecin aktivasyonu, akut faz proteinlerinin ekspresyonunun indüklenmesi ve nöroimmün tepkilerde işleve dâhil olmak üzere çok sayıda biyolojik etkiye sahiptir. Bu sitokinlerin tümü kronik enflamatuar hastalıklar ile ilişkili olmasına rağmen, IL-1β, kronik enflamatuar hastalıklarda enflamasyonun birincil aracısı gibi görünmektedir İnterlökin-1Ra, iyi karakterize edilmiş iki formda bulunur: hücre içi IL-1Ra ve hücre dışı IL-1Ra. İnsan keratonositlerinin ve diğer epitel hücrelerinin yapısal olarak hücre içi IL-1Ra ürettiği bulunmuştur. Bununla birlikte, bir lider dizinin olmaması nedeniyle, hücre içi IL-1Ra, hücre içi sitoplazmada kalır ve potansiyel işlevi hala bilinmemektedir. Yalnızca makrofajlar, monositler, nötrofiller, endometriyal hücreler ile diğer hücreler tarafından üretilen hücre dışı IL-1RA, kanonik bir sinyal peptidine sahiptir. Hücre dışı IL-1Ra, IL-1R1’e bağlanarak, IL1β için rekabetçi bir antagonist görevi görür. IL-1 reseptörü (IL-1RA), IL-1R’yi bağlayan ancak IL-1RAcP’yi bağlamayan, böylece reseptörün aktivasyonunu önleyen endojen bir ligantdır. IL-1RA ayrıca IL-1R için IL-1α veya IL-1β’den daha yüksek bir affiniteye sahiptir ve aktif sitokinlerin bağlanmasını bloke ederek pro-inflamatuar IL-1 sinyalini sınırlamaya hizmet eder. IL-1’i, özellikle IL-1β’ yi bloke etmek, artık “otoinflamatuar” hastalıklar olarak adlandırılan enflamatuar sendromlar için bir tedavi standart haline gelmiştir. Düşük IL-1β seviyelerinin enflamasyonu indükleyebileceği sonucuna varılabilir, ancak doğal IL-1Ra’nın varlığı enflamasyonu sınırlamak için yeterlidir. IL-1Ra sağlıklı deneklerin dolaşımında 100-300 ng/ml aralığında bulunurken, IL-1β aynı kişilerde standart ELISA yöntemleri ile kolayca saptanamayacak kadar az miktarda, pikogram/mililitre aralığındadır.

Tümör Nekroz Faktörü Alfanın (TNF-α) Rolü

Tümör nekroz faktörü, inflamatuar süreçlerde yer alan bağışıklık sistemine ait bir sinyal molekülüdür. Tümör nekroz faktörü, hepsi akut faz proteinlerini aktive eden bir grup sitokinin parçasıdır. Makrofajlar tarafından salınır ve diğer sitokinlerin salınımı, apoptoz, hücre çoğalması, hücre farklılaşması gibi çeşitli süreçleri tetikler. Tümör nekroz faktörü öncelikle makrofajlar tarafından salınır, ancak aynı zamanda küçük bir dereceye kadar mast hücreleri, lenfositler, endotel hücreleri, miyokardiyal hücreler, lipositler, fibroblastlar ve sinir hücreleri tarafından da salınabilir.

Farklı etkilere sahiptir:
Hipotalamus üzerinde: • Korkotropin salgılacı hormonun (CRH) dağılımı • İştah azaltma • Ateşi tekleme Karaciğer üzerinde: • Akut faz proteinlerinin giderek daha fazla salınması • İnsülin direncinin, insülin reseptörlerini fosforile ederek arrılması. Nötrofilik granülositlerin kemotaksisi Makrofajlar üzerinde: Fagositozun uyarılması Uzun bir süre boyunca aşırı TNF-α konsantrasyonunun varlığı, kaşeksiye neden olabilir. Bu, vücudunda tümör bulunan bazı hastalarda da gözlenebilir. Tümörlü hastalarda aşırı TNF-α salınımının bulunması, teşhiste tümör belirteci olarak da kullanımını sağlamaktadır. TNF-α, inflamatuar süreçleri tetiklediğinden, klinik olarak otoimmün reaksiyonlar ortaya çıkabilir: romatoid artrit, ankilozan spondilit, psöriasis, psöriak artrit, inflamatuvar barsak hastalıkları (Crohn, ülseraf kolit gibi.) Bu hastalıklar ve bunlara bağlı sendromlar, bir TNF-α inhibitörü vasıtasıyla tedavi edilebilir. İnfliksimab gibi monoklonal ankorlar, golimumab veya etanercept gibi sitokin bağlayıcı droglar tedavide kullanılabilir. TNF-α, ekstrasellüler matriksi yok eden proteinazların üretimi ve kıkırdak oluşumunun baskılanması gibi, IL-1 ile benzer etkiler göstermektedir. Moleküler düzeyde, IL-1, TNF-a’dan 100 ila 1000 kat daha güçlü enflamatuar etki yarar. TNF-α ve IL-1’ in aynı anda bir ekleme enjekte edildiği düşünülürse, sonuç, tek başına bir sitokinin etkisini çok aşan yüksek bir kıkırdak bozulması olacaktır. TNF-α’nın akut inflamasyona neden olduğu, interlökin-1’in ise inflamasyonun ve kıkırdak erozyonunun sürdürülmesinde anahtar rol oynadığı yapılan hayvan deneylerinde kanıtlanmışr. IL-1 ve TNF-α, kondrositleri prostaglandin E2 (PGE2), nitrik oksit radikalleri (NO) ve bir dizi başka ürün sentezlemesi için uyarır ve bunun sonucunda kondrositlerin katabolik ve anabolik faaliyetlerini düzenler. Ek olarak, TNF-α ve interlökin-1, pozif geribildirim düzenlemesi ile birbirlerinin üremlerini karşılıklı olarak indükler. IL-1 ve TNF-α, büyüme faktörleri, interferonlar, lökotrienler veya diğer interlökinler gibi maddelerle etkileşime girerek karmaşık bir ağ oluştururlar. Sistemini oluşturan maddelerin heterojenitesine rağmen, bu ağ sistemi son derece hassas bir denge içindedir. Bu dengeli sistem sayesinde doku yapısı üzerinde büyük bir etkiye sahiptir; geri bildirim düzenlemeleri ile kıkırdak ve sinovyal hücrelerin işlevleri de kontrol edilmektedir. Fizyolojik koşullar alnda eklemlerin metabolizması çok düşüktür. Sitokinlerin etkileşimi ve IL-1 ve TNF-α aracılığıyla hücrelerin metabolik akviteleri artmaktadır. Örneğin osteoartrie, metabolizma hızının sürekli artmasıyla katabolik metabolizma, anabolik metabolizmayı domine eder.